影片续集设定于上一部影片的剧情落幕十余年后,杰克和奈蒂莉组建了家庭,他们的孩子也逐渐成长,为这个家庭带来了许多欢乐。然而危机未曾消散,萨利一家拼尽全力彼此守护、奋力求生,最终来到潘多拉星球临海的岛礁族寻求庇护。岛礁族首领特诺瓦里与罗娜尔为萨利一家提供了庇护所,这个部族的成员都是天生的潜水好手,也和海洋中的各种生物建立了密切联系。此前《机智医生生活》播出时,五人帮曾通过过去的回忆场面扮演过大学生时期。而这次的作品时代背景是过去,因此之前的主人公曹政奭、田美都、郑敬淏、柳演锡、金大明不会出演,只是角色的名字是一样的。